ASPECTOS GENERALES
Los bacteriófagos (más comúnmente llamados fagos) pertenecen a diferentes familias de virus, ampliamente representados en todos los ambientes de la naturaleza, suelo, agua, aire y son capaces de lisar bacterias. Se sabe que el hombre está en continuo contacto con los fagos, ya que estos están presentes de forma ubicua en el agua (alrededor de 104-108/ml), en el suelo (109/g), y en el organismo humano (se han aislado de la saliva y heces).
Con respecto a sus dianas naturales, los fagos muestran un espectro de huéspedes extremadamente estrecho, ligado al reconocimiento de moléculas receptoras bacterianas específicas a las que se unen de forma única a través de estructuras virales con función de unión (placa y fibras).
La actividad del fago es muy específica. De hecho, solo atacan a su huésped natural sin tener ninguna influencia sobre el resto de la flora microscópica. Este es un aspecto fundamental de los fagos, especialmente en relación con su potencial uso terapéutico en humanos, ya que son capaces de atacar exclusivamente
células bacterianas, al no tener la capacidad de entrar y reproducirse en ninguna célula eucariota (incluidas las humanas), por lo que son totalmente inofensivas.
La capacidad de los fagos para tener un objetivo específico, destruir una bacteria específica y replicarse exponencialmente dentro de la bacteria que infecta identifica el papel potencial en el tratamiento de infecciones bacterianas.
Los fagos tienen ventajas adicionales sobre los antibióticos:
a) son ecológicamente seguros (para plantas, animales y humanos)
b) son fáciles de preparar en preparaciones farmacéuticas
c) fácil de aplicar
d) no tienen efectos secundarios significativos incluso si se preparan en multicomponentes (cócteles).
La creciente incidencia de patógenos resistentes a los antibióticos está llevando a los científicos a redescubrir la posibilidad de desarrollar la terapia con fagos como una alternativa terapéutica confiable.
El uso terapéutico de los fagos tiene una larga historia, que se remonta al primer aislamiento en 1917 en París, por Felix D'Herelle, quien preparó una solución para el tratamiento de la disentería.
Esta rama de la microbiología tuvo un desarrollo notable hasta la década de 1930, cuando el descubrimiento de la penicilina provocó el abandono de estas líneas de investigación.
Especialmente por el amplio espectro y la rapidez de uso de la terapia antibiótica, frente a la acción altamente selectiva de los fagos.
Una segunda razón para abandonar la fagoterapia fue la dificultad, presente en ese momento, de caracterizar el agente etiológico de una determinada patología infecciosa y la ausencia de protocolos establecidos para identificar con precisión in vitro la susceptibilidad de la bacteria al fago.
EL DESARROLLO DE PHAGUS EN LA ANTIGUA UNIÓN SOVIÉTICA
Menores costos de producción y desarrollo de protocolos terapéuticos. Menos presión de las multinacionales del
droga.
Los fagos permanecieron en la Farmacopea de la URSS incluso en los años 60 y 70, cuando el mundo vio el pico de eficacia y distribución de antibióticos.
Se utilizaron en particular para el tratamiento de disentería, infecciones purulentas, tales como infecciones de quemaduras, heridas e inflamación de órganos.
MÉTODO DE PREPARACIÓN Y APLICACIÓN DE FAGOS
Se pueden elaborar preparaciones de fagos
de dos maneras principales:
a) Cóctel de fagos dirigidos contra algunas especies de patógenos que generalmente son la causa de ciertas infecciones.
b) Terapias personalizadas En este caso, el desarrollo de la terapia requiere:
Necesidad absoluta de conocer y caracterizar el patógeno que provoca la infección que queremos tratar.
Antes del tratamiento, el patógeno debe probarse in vitro frente a la biblioteca de fagos disponible para seleccionar el fago más eficaz para la aplicación terapéutica.
En la actualidad, el éxito del uso terapéutico de los fagos depende del laboratorio de diagnóstico y de la disponibilidad de una biblioteca de fagos bien caracterizada.
La selección de fagos en la preparación de cócteles terapéuticos es el factor clave para prevenir la selección de bacterias resistentes a los fagos.
Los fagos utilizados deben tener una actividad lítica segura sobre la bacteria diana, y debe excluirse una posible transferencia de genes virulentos por lisogenicidad o transducción. En el mejor de los casos, el ADN del fago elegido con fines terapéuticos debe secuenciarse para garantizar que no incluya genes de toxinas, islotes de patogenicidad o genes que puedan integrarse en el genoma del ADN bacteriano.
Preparar una preparación que se mantenga estable desde el momento de su producción para su uso en campo.
El conocimiento de la biología de los fagos es esencial para evitar la resistencia bacteriana a los fagos. Aunque el evento es más raro que la aparición de resistencia bacteriana a los antibióticos, es posible que esto ocurra. En este sentido, la construcción de un cóctel adecuado es de fundamental importancia. Desde que yo
receptores en la pared celular son específicos y diferentes para cada fago, es
prácticamente imposible que la bacteria mute tanto como para convertirse
simultáneamente sensibles a un cóctel que contiene diferentes fagos. Además, la aplicación simultánea de fagos y otros antibacterianos disminuye la aparición de fenómenos de resistencia a los mismos antibióticos.
EL PAPEL DEL INSTITUTO ELIAVA DE TBILISI GEORGIA
El Instituto Eliava, fundado en la década de 1920, produce fagos para el tratamiento y profilaxis de infecciones intestinales y purulentas. Y'
el Instituto con más experiencia clínica del mundo en este campo.
Las preparaciones producidas están fácilmente disponibles y se pueden administrar de diferentes maneras: oral (soluciones o tabletas), local (hisopos, cremas), endorrectal, aerosol, intrapleural, aerosol, intravenosa.
Hay una literatura sustancial producida por el instituto sobre el tema realizada en colaboración con algunos institutos en Suiza, Bélgica, Reino Unido. En Italia no hay experiencia al respecto.
POSIBLES DESARROLLOS E IMPORTANCIA ESTRATÉGICA DE LA INVESTIGACIÓN EN FAGOS
Con base en los resultados existentes y la emergencia relacionada con
resistencia a los antibióticos, la terapia con fagos es, por lo tanto, de gran interés en la actualidad, especialmente para el tratamiento de infecciones que no responden a la terapia convencional basada en antibióticos.
En consecuencia, en los últimos años se ha producido un marcado aumento en el número de publicaciones y congresos internacionales sobre el tema (Bacteriophages, London 2016; Phage therapy-TID-Paris 2016), en los que se ha insistido reiteradamente en la necesidad de estudios clínicos controlados. y aleatorizados, que pueden proporcionar datos clínicos adecuados para una evaluación científicamente rigurosa de la eficacia de la terapia con fagos.
En un documento publicado en 2015 (EMA/389257/2015,
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2015/07/WC500189409.pdf) la EMA (Agencia Europea del Medicamento) destaca la importancia potencial de
terapia de fagos a la luz de la creciente propagación de la resistencia
antimicrobianos, mientras se queja de la escasez de ensayos clínicos
aleatorizados y controlados que permitan evaluar su eficacia y seguridad.
El Instituto Eliava es históricamente el centro de investigación de fagos más importante, colabora con numerosos centros internacionales (en EE.UU., Canadá, Reino Unido, Alemania, Irlanda, Dinamarca, Bélgica, Suiza, Francia), dispone de una biblioteca de fagos ya seleccionados y testados frente a los principales cepas de patógenos humanos resistentes a los antibióticos, y tiene una larga y probada experiencia en el uso de la terapia con fagos.
EL PROBLEMA DE LA EXPERIMENTACIÓN
Dado que la terapia con fagos podría tener un
papel clave en la lucha contra las infecciones bacterianas multirresistentes y en
disminuir los costos para el control de infecciones y la terapia en los próximos años
años, muchos investigadores europeos y muchos gobiernos han entendido qué papel
estratégica es la investigación en esta área, pero la introducción de la
terapia en Italia y en la Unión Europea encuentra grandes obstáculos desde el punto
desde el punto de vista normativo.
En primer lugar los fagos, al ser productos presentes en
naturaleza y no de síntesis, no puede ser protegido por la propiedad intelectual
eso es de patentes. Esto los hace menos atractivos para la industria farmacéutica.
El otro aspecto que hace compleja la gestión por parte de las empresas
productos farmacéuticos es la necesidad de un conocimiento conspicuo para la personalización
de terapias y para la preparación de cócteles de fagos.
Preparaciones de fagos, que tienen actividad terapéutica,
no pueden entrar en la categoría de complementos alimenticios (como
sucede con los probióticos por ejemplo) sino más bien con los biológicos, e
como estos, primero tendrían que pasar por el proceso experimental y clínico
de su autorización como agentes terapéuticos.
Esto se aplica a la
administración directa a humanos y animales. Como agentes a ser empleados
en el medio ambiente, las regulaciones son obviamente menos estrictas y algunas preparadas
a base de fagos ya están autorizados por la EFSA (Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria)
para la prevención de algunas infecciones transmitidas por los alimentos.
AIMS
Y BACTERIOFAGOS
Sobre la base de un acuerdo de colaboración científica
con el EPTC (Eliava Phage Therapy Center), AIMS se encarga de promover el uso
bacteriófagos en pacientes con enfermedades infecciosas que no responden
a tratamientos con antibióticos y para los cuales razonablemente no hubo ningún resultado
alternativas terapéuticas. En ausencia de una aprobación de las agencias
reguladores de medicamentos europeos, la terapia se puede administrar a
pacientes que lo necesiten, en base a los criterios definidos en la declaración
de Helsinki. En verdad, incluso en ausencia de un marco regulatorio definido,
muchos países europeos, especialmente Bélgica, Francia, Alemania, han
inició algunas experiencias clínicas dentro de los hospitales.
Los médicos de AIMS evalúan, junto con colegas
de la EPTC, la candidatura de pacientes para la terapia con bacteriófagos en
base de los hallazgos clínicos y microbiológicos. Ellos coordinan el tratamiento con i
médicos que tratan a los pacientes, que no son reemplazados sino integrados en
para que los pacientes puedan continuar con su atención convencional (en
particularmente la terapia con antibióticos), con los cuales los bacteriófagos no
interfieren, pero por el contrario, en muchos casos, provocan un aumento de
susceptibilidad de la infección al tratamiento farmacológico. Los pacientes siguen
en su viaje terapéutico asegurándose de seguir las líneas actuales
orientar en el tratamiento de su patología específica.