ASPECTS GÉNÉRAUX
Les bactériophages (plus communément appelés phages) appartiennent à différentes familles de virus, largement représentés dans tous les milieux de la nature, sol, eau, air et sont capables de lyser les bactéries. On sait que l'homme est en contact permanent avec les phages, car ceux-ci sont omniprésents dans l'eau (environ 104-108/ml), dans le sol (109/g), et dans l'organisme humain (ils ont été isolés de la salive et excréments).
Vis-à-vis de leurs cibles naturelles, les phages présentent un spectre d'hôtes extrêmement étroit, lié à la reconnaissance de molécules réceptrices bactériennes spécifiques auxquelles ils se lient uniquement via des structures virales à fonction d'attachement (plaque et fibres).
L'activité des phages est très spécifique. En effet, ils ne s'attaquent qu'à leur hôte naturel sans avoir aucune influence sur le reste de la flore microscopique. Il s'agit d'un aspect fondamental des phages, notamment par rapport à leur potentiel thérapeutique chez l'homme, puisqu'ils sont capables de s'attaquer exclusivement
des cellules bactériennes, n'ayant la capacité de pénétrer et de se reproduire dans aucune cellule eucaryote (y compris humaine), pour lesquelles elles sont donc totalement inoffensives.
La capacité des phages à avoir une cible spécifique, à détruire une bactérie spécifique et à se répliquer de manière exponentielle au sein de la bactérie qu'elle infecte identifie le rôle potentiel dans le traitement des infections bactériennes.
Les phages ont des avantages supplémentaires par rapport aux antibiotiques :
a) ils sont écologiquement sûrs (pour les plantes, les animaux et les humains)
b) ils sont faciles à préparer dans des préparations pharmaceutiques
c) facile à appliquer
d) ils n'ont pas d'effets secondaires significatifs même s'ils sont préparés en multicomposants (cocktails).
L'incidence croissante d'agents pathogènes résistants aux antibiotiques conduit les scientifiques à redécouvrir la possibilité de développer la phagothérapie comme alternative thérapeutique fiable.
L'utilisation
La phagothérapie a une longue histoire, remontant au premier isolement en 1917 à Paris, par Félix D'Herelle, qui prépara une solution pour le traitement de la dysenterie.
Cette branche de la microbiologie connut un développement notable jusque dans les années 1930, lorsque la découverte de la pénicilline conduisit à l'abandon de ces axes de recherche.
Notamment pour le large spectre et la rapidité d'utilisation de l'antibiothérapie, contre l'action très sélective des phages.
Une deuxième raison de l'abandon de la phagothérapie était la difficulté, présente à cette époque, de caractériser l'agent étiologique d'une pathologie infectieuse spécifique et l'absence de protocoles établis pour identifier précisément in vitro la sensibilité de la bactérie au phage.
LE DEVELOPPEMENT DU PHAGUS DANS L'EX-UNION SOVIETIQUE
Baisse des coûts de production et développement de protocoles thérapeutiques. Moins de pression des multinationales de la drogue.
Les phages sont restés dans la pharmacopée de l'URSS même dans les années 60 et 70, lorsque le monde a connu le pic d'efficacité et de distribution des antibiotiques.
Ils étaient utilisés notamment pour le traitement de la dysenterie, des infections purulentes, telles que les infections des brûlures, des plaies et des inflammations d'organes.
MÉTHODE DE PRÉPARATION ET D'APPLICATION DES PHAGES
Les préparations de phages peuvent être fabriquées
de deux manières principales :
a) Cocktail de phages dirigé contre certaines espèces de pathogènes qui sont généralement à l'origine de certaines infections
b) Thérapies personnalisées Dans ce cas, le développement de la thérapie nécessite:
Nécessité absolue de connaître et de caractériser l'agent pathogène à l'origine de l'infection que l'on souhaite traiter.
Avant le traitement, l'agent pathogène doit être testé in vitro contre la banque de phages disponible afin de sélectionner le phage le plus efficace pour une application thérapeutique.
A l'heure actuelle, le succès de l'utilisation thérapeutique des phages dépend du laboratoire de diagnostic et de la disponibilité d'une banque de phages bien caractérisés.
La sélection des phages dans la préparation des cocktails thérapeutiques est le facteur clé pour empêcher la sélection des bactéries résistantes aux phages.
Les phages utilisés doivent avoir une activité lytique certaine sur la bactérie cible, et un éventuel transfert de gènes virulents par lysogénicité ou transduction doit être exclu. Dans le meilleur des cas, l'ADN du phage choisi à des fins thérapeutiques doit être séquencé pour s'assurer qu'il ne comprend pas de gènes de toxines, d'îlots de pathogénicité ou de gènes pouvant s'intégrer dans le génome de l'ADN bactérien.
Préparer une préparation qui reste stable dès le moment de sa production pour l'utiliser sur le terrain.
La connaissance de la biologie des phages est essentielle pour éviter la résistance bactérienne aux phages. Bien que l'événement soit plus rare que l'apparition d'une résistance bactérienne aux antibiotiques, il est possible que cela se produise. A cet égard, la construction d'un cocktail approprié est d'une importance fondamentale. Depuis que je
récepteurs sur la paroi cellulaire sont spécifiques et différents pour chaque phage, il est
pratiquement impossible pour la bactérie de muter au point de devenir
simultanément sensibles à un cocktail contenant différents phages. De plus, l'application simultanée de phages et d'autres antibactériens diminue l'apparition de phénomènes de résistance aux mêmes antibiotiques.
LE ROLE DE L'INSTITUT ELIAVA DE TBILISI GEORGIE
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L'Institut Eliava, fondé dans les années 1920, produit des phages pour le traitement et la prophylaxie des infections intestinales et purulentes. ET'
l'Institut avec la plus grande expérience clinique au monde dans ce domaine.
Les préparations réalisées sont facilement disponibles et peuvent être administrées de différentes manières : orale (solutions ou comprimés), locale (écouvillons, crèmes), endorectale, aérosol, intrapleurale, aérosol, intraveineuse.
Il existe une importante littérature produite par l'institut sur le sujet réalisée en collaboration avec certains instituts en Suisse, Belgique, Royaume-Uni. En Italie, il n'y a pas d'expérience à cet égard.
ÉVOLUTIONS POSSIBLES
ET L'IMPORTANCE STRATEGIQUE DE LA RECHERCHE SUR LES PHAGES
Sur la base des résultats existants et de l'urgence liée à
résistance aux antibiotiques, la phagothérapie présente donc actuellement un grand intérêt, notamment pour le traitement des infections qui ne répondent pas aux thérapies conventionnelles à base d'antibiotiques.
En conséquence, on assiste ces dernières années à une nette augmentation du nombre de publications et de conférences internationales sur le sujet (Bacteriophages, Londres 2016 ; Phage therapy-TID-Paris 2016), dans lesquelles la nécessité d'études cliniques contrôlées a été maintes fois soulignée. et randomisés, qui peuvent fournir des données cliniques adéquates pour une évaluation scientifiquement rigoureuse de l'efficacité de la phagothérapie.
Dans un document publié en 2015 (EMA/389257/2015, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2015/07/WC500189409.pdf)
l'EMA (European Medicine Agency) souligne l'importance potentielle de la phagothérapie face à la propagation croissante de la résistance antimicrobienne, tout en se plaignant de la rareté des essais cliniques randomisés et contrôlés permettant d'évaluer son efficacité et sa sécurité.
L'Institut Eliava est historiquement le plus important centre de recherche sur les phages, collabore avec de nombreux centres internationaux (USA, Canada, Royaume-Uni, Allemagne, Irlande, Danemark, Belgique, Suisse, France), dispose d'une bibliothèque de phages déjà sélectionnés et testés contre les principaux souches d'agents pathogènes humains résistants aux antibiotiques, et possède une longue expérience éprouvée dans l'utilisation de la phagothérapie.
LE PROBLEME DE L'EXPERIMENTATION
Étant donné que la phagothérapie pourrait avoir un
rôle clé dans la lutte contre les infections à bactéries multirésistantes et dans la diminution des coûts de contrôle et de traitement des infections dans les années à venir, de nombreux chercheurs européens et de nombreux gouvernements ont compris le rôle stratégique de la recherche dans ce secteur, mais l'introduction de la thérapie dans L'Italie et l'Union européenne rencontrent des obstacles majeurs d'un point de vue réglementaire.
Tout d'abord, les phages, étant des produits présents dans la nature et non de synthèse, ne peuvent être protégés par la propriété intellectuelle, c'est-à-dire par des brevets. Cela les rend moins attractifs pour l'industrie pharmaceutique.
L'autre aspect qui rend complexe la gestion par les laboratoires pharmaceutiques est le besoin d'un savoir-faire considérable pour la personnalisation des thérapies et pour la préparation de cocktails de phages.
Les préparations de phages, ayant une activité thérapeutique, ne peuvent pas entrer dans la catégorie des compléments alimentaires (comme c'est le cas des probiotiques par exemple) mais plutôt des médicaments biologiques, et comme ceux-ci, elles devraient d'abord suivre la procédure expérimentale et clinique.
de leur autorisation en tant qu'agents thérapeutiques. Ceci s'applique au
administration directe aux humains et aux animaux. En tant qu'agents à utiliser dans l'environnement, la réglementation est évidemment moins stricte et certaines préparations à base de phages sont déjà autorisées par l'EFSA (Autorité européenne de sécurité des aliments) pour la prévention de certaines infections d'origine alimentaire.
AIMS ET BACTÉRIOPHAGES
Sur la base d'une convention de collaboration scientifique avec l'EPTC (Eliava Phage Therapy Center), l'AIMS est chargée de promouvoir l'utilisation des bactériophages chez les patients atteints de maladies infectieuses qui ne répondent pas aux traitements antibiotiques et pour lesquels il n'existe pas d'alternatives thérapeutiques raisonnables.
En l'absence d'approbation par les agences réglementaires européennes du médicament, la thérapie peut être administrée aux patients qui en ont besoin, sur la base des critères définis dans la Déclaration d'Helsinki. En effet, malgré l'absence d'un cadre réglementaire défini, de nombreux pays européens, notamment la Belgique, la France, l'Allemagne, ont démarré des expériences cliniques au sein des hôpitaux.
Les médecins de l'AIMS évaluent, avec leurs collègues de l'EPTC, l'applicabilité des candidats à la thérapie par les bactériophages sur la base des résultats cliniques et microbiologiques. Ils coordonnent le traitement avec les médecins traitants des patients, qu'ils ne remplacent pas mais intègrent dans
afin que les patients puissent poursuivre leurs traitements conventionnels (en particulier l'antibiothérapie), avec lesquels les bactériophages ne
ils interfèrent, mais au contraire, dans de nombreux cas, ils provoquent une augmentation de
sensibilité de l'infection au traitement médicamenteux. Ils suivent les patients dans leur parcours thérapeutique en s'assurant qu'ils suivent les directives en vigueur dans le traitement de leur pathologie spécifique.