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ASPECTS GÉNÉRAUX
1) Les bactériophages (plus communément appelés phages) appartiennent à différentes familles de virus, très représentées dans tous les environnements de la nature, le sol, l’eau, l’air et sont capables de lyser les bactéries. Il est connu que l’homme est en contact continu avec les phages, ceux-ci étant présents de façon ubiquitaire dans les eaux (environ 104-108/ml), dans le sol (109/gr), et dans l’organisme humain (ils ont été isolés de la salive et des selles).
2) Envers leurs cibles naturelles, les phages présentent un spectre d’hôte extrêmement restreint, lié à la reconnaissance de molécules bactériennes réceptrices spécifiques auxquelles ils se lient de manière unique grâce à des structures virales ayant une fonction d’attachement (plaque et fibres)
3) L’activité des phages est très spécifique. En effet, ils attaquent uniquement leur hôte naturel sans avoir aucune influence sur le reste de la flore microscopique. C’est un aspect fondamental des phages, surtout en relation avec leur potentiel usage thérapeutique chez l’homme, puisqu’ils sont capables d’attaquer exclusivement les cellules bactériennes, n’ayant pas la capacité d’entrer ni de se reproduire dans aucune cellule eucaryote (y compris celles humaines), pour lesquelles ils sont donc totalement inoffensifs.
4) La capacité des phages à cibler spécifiquement, à détruire une bactérie spécifique et à se répliquer de façon exponentielle à l’intérieur de la bactérie qu’ils infectent identifie leur rôle potentiel dans le traitement des infections bactériennes.
5) Les phages présentent d'autres avantages par rapport aux antibiotiques :
a) ils sont écologiquement sûrs (pour les plantes, les animaux et l'homme)
b) ils sont faciles à préparer dans des formulations pharmaceutiques
c) faciles à appliquer
d) ils n'ont pas d'effets secondaires significatifs même lorsqu'ils sont préparés en multicomposants (cocktails)
6) L'incidence croissante des agents pathogènes résistants aux antibiotiques pousse les scientifiques à redécouvrir la possibilité de développer la thérapie par les phages comme une alternative thérapeutique fiable.
7) L’utilisation thérapeutique des phages a une longue histoire, qui remonte à la première isolation en 1917 à Paris, par Felix D’Herelle, qui a préparé une solution pour le traitement de la dysenterie.
8) Cette branche de la microbiologie connut un développement considérable jusqu’aux années 30, lorsque la découverte de la pénicilline entraîna l’abandon de ces axes de recherche. Surtout en raison du large spectre et de la rapidité d’utilisation de l’antibiothérapie, face à l’action hautement sélective des phages.
9) Une deuxième raison de l’abandon de la phagothérapie fut la difficulté, à cette époque, de caractériser l’agent étiologique d’une pathologie infectieuse déterminée et l’absence de protocoles établis pour identifier avec précision in vitro la sensibilité de la bactérie au phage.
LE DÉVELOPPEMENT DES FAGI DANS L’EX-UNION SOVIÉTIQUE
1) Coûts de production inférieurs et développement de protocoles thérapeutiques. Moindre pression des multinationales pharmaceutiques.
2) Les phages sont restés dans la pharmacopée de l’URSS même dans les années 60 et 70, alors que dans le monde on a enregistré le pic d’efficacité et de distribution des antibiotiques.
3) Ils étaient utilisés en particulier pour le traitement de la dysenterie, des infections purulentes, telles que les infections des brûlures, des plaies et des inflammations d’organes.
MÉTHODES DE PRÉPARATION ET D’APPLICATION DES FAGI
Les préparations de haricots peuvent être réalisées selon deux principales modalités :
a) Cocktail de phages dirigés contre certaines espèces de pathogènes qui sont généralement la cause de certaines infections
b) Thérapies personnalisées Dans ce cas, l'élaboration de la thérapie nécessite :
1) Nécessité absolue de connaître et de caractériser l’agent pathogène responsable de l’infection que nous souhaitons traiter.
2) Avant le traitement, le pathogène doit être testé in vitro contre la bibliothèque de phages disponible afin de sélectionner le phage le plus efficace pour l’application thérapeutique.
3) À l'heure actuelle, le succès de l'utilisation thérapeutique des phages dépend du laboratoire de diagnostic et de la disponibilité d'une bibliothèque de phages bien caractérisés.
4) La sélection des phages dans la préparation des cocktails thérapeutiques est le facteur clé pour prévenir la sélection de bactéries résistantes aux phages.
5) Les phages utilisés doivent avoir une activité lytique certaine sur la bactérie cible, et il faut exclure un possible transfert de gènes de virulence par lysogénie ou transduction. Dans le meilleur des cas possibles, l’ADN du phage choisi à des fins thérapeutiques devrait être séquencé afin de s’assurer qu’il n’inclut pas de gènes de toxines, d’îlots de pathogénicité, ou de gènes pouvant s’intégrer dans le génome de l’ADN bactérien.
6) Préparer une formulation qui reste stable depuis sa production jusqu'à son utilisation sur le terrain.
7) La connaissance de la biologie des phages est essentielle pour éviter les résistances bactériennes aux phages. Bien que l’événement soit plus rare que l’apparition de résistances bactériennes aux antibiotiques, il est possible que cela se produise. À cet égard, la construction d’un cocktail approprié est d’une importance fondamentale. Puisque les récepteurs sur la paroi cellulaire sont spécifiques et différents pour chaque phage, il est pratiquement impossible pour la bactérie de muter au point de devenir simultanément sensible à un cocktail contenant différents phages. De plus, l’application simultanée de phages et d’autres agents antibactériens diminue l’apparition de phénomènes de résistance aux mêmes antibiotiques.
LE RÔLE DE L’INSTITUT ELIAVA DE TBILISSI GÉORGIE
1) L’institut Eliava, fondé dans les années 1920, produit des bactériophages pour le traitement et la prophylaxie des infections intestinales et purulentes. C'est l'institut ayant la plus grande expérience clinique au monde dans ce domaine.
2) Les préparations produites sont facilement disponibles et administrables selon différentes modalités : orale (solutions ou comprimés), locale (tampons, crèmes), endorectale, aérosol, intrapleurale, aérosol, intraveineuse.
3) Il existe une littérature conséquente produite par l’institut sur le sujet, réalisée en collaboration avec certains instituts de Suisse, de Belgique, du Royaume-Uni. En Italie, il n’existe aucune expérience à ce propos.
DÉVELOPPEMENTS POSSIBLES & IMPORTANCE STRATÉGIQUE DE LA RECHERCHE SUR LES FAGI
Sur la base des résultats existants et de l'urgence liée à la résistance aux antibiotiques, la thérapie par phages suscite donc actuellement un grand intérêt, notamment pour traiter les infections qui ne répondent pas à la thérapie conventionnelle basée sur les antibiotiques.
Au cours des dernières années, on a ainsi observé une nette augmentation du nombre de publications et de congrès internationaux sur le sujet (Bacteriophages, Londres 2016 ; Phage therapy-TID-Paris 2016), où l’on a souligné à plusieurs reprises la nécessité de réaliser des études cliniques contrôlées et randomisées, susceptibles de fournir des données cliniques adéquates pour une évaluation scientifiquement rigoureuse de l’efficacité de la thérapie phagique.
Dans un document publié en 2015 (EMA/389257/2015, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2015/07/WC500189409.pdf) l’EMA (European Medicine Agency) souligne l'importance potentielle de la thérapie par les phages à la lumière de la propagation croissante des résistances antimicrobiennes, tout en déplorant le manque d'études cliniques randomisées et contrôlées permettant d'en évaluer l'efficacité et la sécurité.
L’Institut Eliava est historiquement le centre de recherche sur les phages le plus important, il collabore avec de nombreux centres internationaux (aux États-Unis, au Canada, au Royaume-Uni, en Allemagne, en Irlande, au Danemark, en Belgique, en Suisse, en France), possède une bibliothèque de phages déjà sélectionnés et testés contre les principales souches de pathogènes humains résistants aux antibiotiques, et dispose d'une longue et éprouvée expérience dans l’utilisation de la thérapie par les phages.
LE PROBLÈME DE L'EXPÉRIMENTATION
Étant donné que la thérapie par les phages pourrait jouer un rôle clé dans la lutte contre les infections à bactéries multirésistantes et dans la réduction des coûts de contrôle et de traitement des infections dans les prochaines années, de nombreux chercheurs européens et de nombreux gouvernements ont compris le rôle stratégique que revêt la recherche dans ce domaine, mais l’introduction de la thérapie en Italie et dans l’Union européenne rencontre de gros obstacles d’un point de vue réglementaire.
Tout d'abord, les phages, étant des produits présents dans la nature et non de synthèse, ne peuvent pas être protégés par la propriété intellectuelle, c'est-à-dire par des brevets. Cela les rend moins attrayants pour l'industrie pharmaceutique. L'autre aspect qui rend la gestion complexe pour les entreprises pharmaceutiques est la nécessité d'un savoir-faire conséquent pour la personnalisation des thérapies et la préparation des cocktails de phages.
Les préparations de phages, ayant une activité thérapeutique, ne peuvent pas être classées dans la catégorie des compléments alimentaires (comme c'est le cas, par exemple, pour les probiotiques) mais plutôt dans celle des médicaments biologiques, et comme tels, elles devraient suivre le parcours expérimental et clinique avant leur autorisation en tant qu'agents thérapeutiques. Cela vaut pour l'administration directe à l'homme et à l'animal. En tant qu'agents à utiliser dans l'environnement, les réglementations sont évidemment moins strictes et certaines préparations à base de phages sont déjà autorisées par l'EFSA (European Food Safety Authority) pour la prévention de certaines toxi-infections alimentaires.
AIMS ET BACTÉRIOPHAGES
Sur la base d'un accord de collaboration scientifique avec l’EPTC (Eliava Phage Therapy Center), AIMS s'occupe de promouvoir l'utilisation des bactériophages chez les patients atteints de pathologies infectieuses ne répondant pas aux traitements antibiotiques et pour lesquels il n'existe pas d'alternatives thérapeutiques raisonnables. En l'absence d'une approbation des agences réglementaires européennes du médicament, la thérapie peut être administrée aux patients qui en ont besoin, sur la base des critères définis dans la déclaration d'Helsinki. En réalité, même en l'absence d'un cadre réglementaire défini, de nombreux pays européens, en particulier la Belgique, la France, l'Allemagne, ont commencé certaines expériences cliniques au sein des structures hospitalières.
Les médecins d'AIMS évaluent, avec leurs collègues de l’EPTC, l’éligibilité des patients à la thérapie par bactériophages sur la base des constatations cliniques et microbiologiques. Ils coordonnent le traitement avec les médecins traitants des patients, auxquels ils ne se substituent pas mais s’intègrent afin que les patients puissent poursuivre leurs soins conventionnels (en particulier l’antibiothérapie), avec lesquels les bactériophages n’interfèrent pas, mais, au contraire, dans de nombreux cas, entraînent une augmentation de la sensibilité de l’infection au traitement médicamenteux. Ils accompagnent les patients tout au long de leur parcours thérapeutique en s’assurant qu’ils suivent les lignes directrices actuelles dans le traitement de leur pathologie spécifique.
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