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Selon les données de l’European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net), publiées dans le Lancet Infectious Disease au début de 2019, le problème de la multirésistance bactérienne (multidrug resistant, abrégé en MDR) a augmenté de façon préoccupante au cours des dix dernières années. Au cours de la seule année 2015, écrit le Lancet, 671 689 infections bactériennes multirésistantes ont été détectées dans la zone européenne – 63,5 % sont liées au secteur de la santé – on estime à 874 541 le nombre de journées de vie quotidienne mobilisées pour traiter des infections multirésistantes et, fait alarmant, 33 110 décès ont été causés par l’inefficacité des antibiotiques actuellement utilisés. Le problème de la MDR est particulièrement répandu parmi les groupes d’âge les plus vulnérables – les enfants de moins d’un an et les personnes âgées de plus de 65 ans – avec un triste record pour l’Italie et la Grèce.
À l’échelle mondiale, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) prévoit qu’en 2050, 50 millions de personnes mourront chaque année à cause de la multi-résistance bactérienne, désormais considérée comme le défi le plus important du monde biomédical pour les prochaines décennies. Une prescription excessive et injustifiée d’antibiotiques a favorisé la capacité des bactéries à muter en fonction de leur propre survie à l’intérieur de l’organisme humain, développant des mécanismes de défense tels que le quorum sensing : l’agrégation en colonies denses, étendues, protégées par un biofilm et donc impénétrables par ces principes actifs qui, à partir des années quarante du siècle dernier, ont été la meilleure méthode disponible pour vaincre des infections bactériennes potentiellement mortelles. Les médicaments à base de céphalosporines, carbapénèmes, colistine, vancomycine, pénicilline montrent aujourd’hui une efficacité toujours moindre surtout chez les patients atteints de maladies chroniques importantes, comme la mucoviscidose, ou dans le traitement de la septicémie bactérienne, dont les protocoles thérapeutiques prévoient des administrations par voie intraveineuse de thérapies antibiotiques à très haute dose.
Étant donné cette situation, la science du monde occidental – la précision géographique est importante – réévalue une méthode découverte au début du XXe siècle par deux scientifiques européens, Félix Hubert d’Herelle (1873 – 1949), né au Canada mais devenu ensuite chercheur à l’Institut Pasteur de Paris, et l’Anglais Frederick Twort (1877 – 1950), tous deux médecins spécialisés en bactériologie. Au-delà de la controverse scientifique sur la primauté de la découverte, il faut reconnaître à d’Herelle le mérite d’avoir réalisé en 1919 le premier essai clinique sur l’efficacité et la sécurité de la thérapie par les phages : à quatre enfants atteints de dysenterie, on administra en une seule dose une préparation de phages, qui fut suivie d’un rétablissement complet de la maladie en 24 heures. Parallèlement, la même préparation fut donnée à quelques individus sains sans observer de conséquences négatives, confirmant ainsi également la sécurité du traitement. Un petit essai clinique d’une signification historique.
Le micro-organisme responsable de ce résultat s'appelle bactériophage, un nom qui combine le mot bactérie avec le terme grec -phágos « mangeur » et c'est un virus qui vit à la surface de la bactérie, sa source de nourriture : à travers un processus appelé lyse, le phage élimine complètement la bactérie à laquelle il est attaché. En raison de leur spécificité, ils reçoivent un nom : Muddy, ZoeJ et BPs sont les trois phages utilisés dans un récent cas clinique publié dans Nature Medicine qui a eu une résonance internationale. Ils ne sont que trois, parmi plus de 10 000 sélectionnés par les étudiants du SEA-PHAGES program à l’Université de Pittsburgh, mais ils ont sauvé la vie d’une adolescente britannique de quinze ans atteinte de fibrose kystique, touchée par une grave infection à Mycobacterium abscessus, une bactérie de la catégorie des Nontuberculous mycobacteria (NTM), pour laquelle la patiente avait été traitée avec des antibiotiques pendant huit ans.
À la suite d'une transplantation pulmonaire, la seule possibilité thérapeutique envisageable dans ce cas, l'adolescente a développé une grave infection post-opératoire provoquée à la fois par Pseudomonas aeruginosa et, encore, par Mycobacterium abscessus. À la suite d'une tomographie par émission de positons (TEP)-CT, les médecins ont identifié, au niveau du sternum, un gonflement dû à Mycobacterium abscessus qui n'a pas répondu à la thérapie antibiotique mais, au contraire, s'est étendu aux bras et aux jambes jusqu'à provoquer une lésion cutanée au sternum.
La situation était donc sans espoir, au point que, selon ce que rapporte une interview au New York Times, le père même de la jeune fille a proposé aux médecins d’envisager la possibilité de tenter la thérapie par phages, dont il avait entendu parler. Suite à l’administration intraveineuse des trois phages, un « cocktail de phages » techniquement, l’infection à Mycobacterium abscessus a été éradiquée et la jeune fille est vivante et se porte relativement bien. Ce cas est très important car la thérapie par phages pourrait être, même dans le monde occidental, une solution contre la multi-résistance bactérienne, bien que confrontée à de grands obstacles législatifs.
Dans les pays de l’ex-Union soviétique, la bactériophagie est largement répandue. À Tbilissi, en Géorgie, se trouve le centre de thérapie phagique le plus important au monde. « La Géorgie possède une expérience de plus de cent ans dans l’utilisation de la thérapie phagique, mais la situation politique avec la Russie crée d’énormes problèmes pour la diffusion de cette méthode dans le monde occidental. Nous, scientifiques géorgiens du centre de thérapie phagique de Tbilissi, ne pouvons pas participer à des congrès internationaux ni publier nos recherches et revues sur le sujet dans des revues scientifiques internationales parce que le gouvernement russe nous l’interdit », affirme à OggiScienza Zemphira Alavidze, première directrice et maintenant consultante du Phage Therapy Center de Tbilissi.
La chercheuse, aujourd’hui octogénaire et avec une vie consacrée à la thérapie par les phages, malgré les difficultés qu’elle raconte, est optimiste. « En Occident, la thérapie par les phages n’est pas légale, cependant je suis convaincue qu’elle sera très bientôt optimisée et mise à disposition dans de nombreux pays et pour de nombreux patients atteints de types particuliers d’infections qui ne répondent pas aux thérapies antibiotiques disponibles et, donc, sans alternatives thérapeutiques. » Le centre de Tbilissi a été ouvert surtout pour les patients venant de l’étranger, afin qu’ils puissent se soigner dans un pays où cette thérapie est légale. « Nous avons sauvé de nombreuses vies humaines », affirme Alavidze, « mais si auparavant nous pouvions envoyer les préparations aux États-Unis pour que les malades puissent poursuivre la thérapie, maintenant les lois américaines nous l’interdisent. »
La réévaluation de la thérapie par les phages dans le monde occidental a vu la naissance de nombreux projets et centres où l’on tente de mettre au point un protocole thérapeutique répondant aux critères exigés par les organismes de réglementation pour la mise sur le marché des médicaments, Food and Drug Administration (FDA) et European Medical Agency (EMA). Les phages ne sont pas des médicaments, mais des organismes vivants et, pour être efficaces, ils doivent être personnalisés pour chaque patient. À San Diego, en Californie, il y a environ un an, est né le premier centre de thérapie par les phages du monde occidental, qui s’occupe d’évaluer la thérapie à travers des essais cliniques.
« Ils ne nous ont jamais contactés, déclare Alavidze, mais s'ils voulaient le faire, nous sommes prêts à dialoguer avec eux. Je suis certaine qu'il n'y a aucune concurrence entre nous, car chaque hôpital a ses propres patients avec des maladies spécifiques, mais si nous pouvions tous collaborer ensemble, je crois que ce serait vraiment un grand résultat. »
Sur le marché américain, en 1998, l’entreprise Intralytix a été fondée par Alexander Sulakvelidze, chercheur originaire de Tbilissi, qui a rejoint en 1993 l’Université du Maryland. « L’objectif que nous avions était de trouver un composé à base de phages capable de traiter la dysenterie. Pour cela, nous avons entamé une procédure de demande d’approbation auprès de la FDA pour différents composés à base de phages, nous avons mené les premiers essais cliniques pour le traitement des plaies cutanées et des brûlures et, à présent, le premier essai clinique approuvé par la FDA pour le traitement de la maladie de Crohn est également en cours au Mount Sinai Hospital de New York », explique Sulakvelidze. Selon le chercheur géorgien, « il serait très utile que chaque hôpital, normalement équipé d’infrastructures pour identifier l’antibiothérapie la plus appropriée, puisse disposer d’installations analogues pour identifier également la thérapie par phages ».
En attendant que cela puisse se produire, des patients arrivent au centre de Tbilissi de toutes les parties du monde : Amérique, Australie, Kenya et Afrique du Sud, mais aussi de pays européens comme l'Allemagne, la Pologne, la Suisse, la Belgique, le Royaume-Uni, les Pays-Bas. « Ce sont tous des patients chroniques qui, parfois pendant des décennies, se sont toujours soignés avec des antibiotiques qui leur ont provoqué de gros effets secondaires, comme la destruction de la flore bactérienne et des situations d'immunodépression », raconte encore Zemphira Alavidze. « Il est vraiment difficile d'essayer de soigner ces patients en 2-3 semaines, mais une fois le cocktail phagique spécifique trouvé, on observe immédiatement des améliorations. Après des années et des années de traitement antibiotique, il est très difficile de traiter des situations chroniques et il faut poursuivre la thérapie phagique pendant plusieurs mois. »
La thérapie par les phages a continué à se développer dans les pays de l’ex-Union soviétique, en Inde et au Bangladesh car elle est peu coûteuse. En Inde, des épidémies de dysenterie ont été soignées simplement en mettant des phages dans les puits et en donnant à boire aux habitants des villages de l’eau qui avait été purifiée grâce aux phages. « L’intérêt se déplace vers l’Europe et l’Amérique », affirme Criscuolo, « car jusqu’à aujourd’hui nous avons utilisé énormément d’antibiotiques. Donc cela semble paradoxal mais nous, là où nous avons des médicaments, nous avons aussi tous les problèmes liés à l’usage que nous en faisons. En effet, en Russie, en Géorgie et dans les pays pauvres, ils n’ont pas nos problèmes de multirésistances car ils n’ont pas l’usage excessif d’antibiotiques que nous avons dans le monde occidental. »
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