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ASPECTOS GENERALES
1) Los bacteriófagos (más comúnmente llamados fagos) pertenecen a diferentes familias de virus, muy representados en todos los ambientes de la naturaleza, el suelo, el agua, el aire y son capaces de lisar las bacterias. Se sabe que el hombre está en contacto continuo con los fagos, ya que estos están presentes de manera ubicua en las aguas (alrededor de 104-108/ml), en el suelo (109/gr), y en el organismo humano (han sido aislados de saliva y heces).
2) Frente a sus objetivos naturales, los fagos muestran un espectro de huésped extremadamente restringido, ligado al reconocimiento de moléculas bacterianas receptoras específicas a las que se unen de manera única mediante estructuras virales con función de ataque (placa y fibras)
3) La actividad de los fagos es muy específica. De hecho, atacan solamente a su huésped natural sin tener ninguna influencia sobre el resto de la flora microscópica. Este es un aspecto fundamental de los fagos, sobre todo en relación con su potencial uso terapéutico en el ser humano, ya que son capaces de atacar exclusivamente las células bacterianas, no teniendo la capacidad de entrar ni reproducirse en ninguna célula eucariota (incluidas las humanas), por lo que resultan totalmente inocuos para ellas.
4) La capacidad de los fagos de tener un objetivo específico, de destruir una bacteria específica y de replicarse exponencialmente dentro de la bacteria que infectan identifica el papel potencial en el tratamiento de las infecciones bacterianas.
5) Los fagos presentan ventajas adicionales sobre los antibióticos:
a) son ecológicamente seguros (para plantas, animales y humanos)
b) son de fácil preparación en formulaciones farmacéuticas
c) fáciles de aplicar
d) no tienen efectos secundarios significativos incluso si se preparan en multicomponentes (cócteles)
6) La creciente incidencia de patógenos resistentes a los antibióticos está llevando a los científicos a redescubrir la posibilidad de desarrollar la terapia con fagos como una alternativa terapéutica fiable.
7) El uso terapéutico de los fagos tiene una larga historia, que se remonta al primer aislamiento en 1917 en París, realizado por Felix D’Herelle, quien preparó una solución para el tratamiento de la disentería.
8) Esta rama de la microbiología tuvo un notable desarrollo hasta los años 30, cuando el descubrimiento de la penicilina llevó al abandono de estas líneas de investigación. Sobre todo por el amplio espectro y la rapidez de uso de la antibioticoterapia, frente a la acción altamente selectiva de los fagos.
9) Un segundo motivo del abandono de la fagoterapia fue la dificultad, presente en aquellos tiempos, de caracterizar el agente etiológico de una determinada patología infecciosa y la ausencia de protocolos establecidos para identificar con precisión in vitro la susceptibilidad de la bacteria al fago.
EL DESARROLLO DE LOS FASOLI EN LA EX UNIÓN SOVIÉTICA
1) Costos de producción más bajos y desarrollo de protocolos terapéuticos. Menor presión de las multinacionales farmacéuticas.
2) Los fagos permanecieron en la farmacopea de la URSS incluso en los años 60 y 70, cuando en el mundo se registró el pico de eficacia y distribución de los antibióticos.
3) Se utilizaban en particular para el tratamiento de la disentería, infecciones purulentas, como las infecciones de quemaduras, heridas e inflamaciones de órganos.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN Y APLICACIÓN DE LOS FAGI
Las preparaciones de frijoles pueden realizarse según dos modalidades principales:
a) Cóctel de fagos dirigidos contra algunas especies de patógenos que generalmente son la causa de determinadas infecciones
b) Terapias personalizadas En este caso, el desarrollo de la terapia requiere de:
1) Absoluta necesidad de conocer y caracterizar el agente patógeno que causa la infección que queremos tratar.
2) Antes del tratamiento, el patógeno debe ser probado in vitro contra la biblioteca de fagos disponible con el fin de seleccionar el fago más eficaz para la aplicación terapéutica.
3) En la actualidad, el éxito del uso terapéutico de los fagos depende del laboratorio de diagnóstico y de la disponibilidad de una biblioteca de fagos bien caracterizados.
4) La selección de los fagos en la preparación de cócteles terapéuticos es el factor clave para prevenir la selección de bacterias resistentes a los fagos.
5) Los fagos empleados deben tener una actividad lítica segura sobre la bacteria objetivo, y se debe excluir una posible transferencia de genes virulentos a través de lisogenia o transducción. En el mejor de los escenarios posibles, el ADN del fago elegido para fines terapéuticos debería ser secuenciado para asegurar que no incluya genes para toxinas, islas de patogenicidad o genes que puedan integrarse en el genoma del ADN bacteriano.
6) Preparar una formulación que permanezca estable desde el momento de su producción hasta su uso en el campo.
7) El conocimiento de la biología de los fagos es esencial para evitar las resistencias bacterianas a los fagos. Aunque el evento es más raro que la aparición de resistencias bacterianas a los antibióticos, es posible que esto ocurra. A este respecto, la construcción de un cóctel adecuado es de fundamental importancia. Dado que los receptores en la pared celular son específicos y diferentes para cada fago, es prácticamente imposible para la bacteria mutar tanto como para volverse simultáneamente sensible a un cóctel que contenga diferentes fagos. Además, la aplicación simultánea de fagos y otros antibacterianos disminuye la aparición de fenómenos de resistencia a los mismos antibióticos.
EL PAPEL DEL INSTITUTO ELIAVA DE TBILISI, GEORGIA
1) El Instituto Eliava, fundado en los años 20, produce fagos para el tratamiento y la profilaxis de infecciones intestinales y purulentas. Es el Instituto con mayor experiencia clínica en el mundo en este campo.
2) Las preparaciones producidas están fácilmente disponibles y se pueden administrar de diferentes maneras: oral (soluciones o comprimidos), local (hisopos, cremas), endorrectales, aerosol, intrapleurales, aerosol, endovenosa.
3) Existe una abundante literatura producida por el instituto sobre el tema, realizada en colaboración con algunos institutos de Suiza, Bélgica, Reino Unido. En Italia no existe ninguna experiencia al respecto.
POSIBLES DESARROLLOS E IMPORTANCIA ESTRATÉGICA DE LA INVESTIGACIÓN SOBRE LOS FAGOS
Sobre la base de los resultados existentes y de la emergencia relacionada con las resistencias a los antibióticos, la terapia fágica reviste actualmente un gran interés, sobre todo para tratar infecciones que no responden a la terapia convencional basada en antibióticos.
En los últimos años se ha observado, en consecuencia, un claro aumento en el número de publicaciones y congresos internacionales sobre el tema (Bacteriophages, Londres 2016; Phage therapy-TID-París 2016), en los que se ha subrayado repetidamente la necesidad de realizar estudios clínicos controlados y aleatorizados, que puedan proporcionar datos clínicos adecuados para una evaluación científicamente rigurosa de la eficacia de la terapia fágica.
En un documento publicado en 2015 (EMA/389257/2015, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2015/07/WC500189409.pdf) la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) enfatiza la potencial importancia de la terapia fágica a la luz de la creciente difusión de las resistencias antimicrobianas, lamentando al mismo tiempo la escasez de estudios clínicos aleatorizados y controlados que permitan evaluar su eficacia y seguridad.
El Instituto Eliava es históricamente el centro de investigación de fagos más importante, colabora con numerosos centros internacionales (en EE.UU., Canadá, Reino Unido, Alemania, Irlanda, Dinamarca, Bélgica, Suiza, Francia), posee una biblioteca de fagos ya seleccionados y probados contra las principales cepas de patógenos humanos resistentes a los antibióticos, y tiene una larga y comprobada experiencia en el uso de la terapia con fagos.
EL PROBLEMA DE LA EXPERIMENTACIÓN
Dado que la terapia con fagos podría desempeñar un papel clave en la lucha contra las infecciones por bacterias multirresistentes y en la reducción de los costes para el control y la terapia de las infecciones en los próximos años, muchos investigadores europeos y muchos gobiernos han comprendido el papel estratégico que desempeña la investigación en este sector, pero la introducción de la terapia en Italia y en la Unión Europea encuentra grandes obstáculos desde el punto de vista regulatorio.
En primer lugar, los fagos, al ser productos presentes en la naturaleza y no de síntesis, no pueden ser protegidos por propiedad intelectual, es decir, por patentes. Esto los hace menos atractivos para la industria farmacéutica. El otro aspecto que hace compleja la gestión por parte de las empresas farmacéuticas es la necesidad de un considerable know-how para la personalización de las terapias y para la preparación de los cócteles de fagos.
Las preparaciones de fagos, al tener actividad terapéutica, no pueden incluirse en la categoría de complementos alimenticios (como ocurre con los probióticos, por ejemplo), sino más bien en la de medicamentos biológicos, y como tales, deberían seguir el proceso experimental y clínico antes de su autorización como agentes terapéuticos. Esto se aplica a la administración directa en humanos y animales. Como agentes para emplear en el medio ambiente, las normativas son obviamente menos estrictas y algunos preparados a base de fagos ya están autorizados por la EFSA (Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria) para la prevención de algunas toxiinfecciones alimentarias.
AIMS Y BACTERIÓFAGOS
En base a un acuerdo de colaboración científica con el EPTC (Eliava Phage Therapy Center), AIMS se encarga de promover el uso de bacteriófagos en pacientes afectados por patologías infecciosas que no responden a los tratamientos antibióticos y para los cuales no existen alternativas terapéuticas razonables disponibles. En ausencia de una aprobación por parte de las agencias reguladoras europeas de medicamentos, la terapia puede ser administrada a los pacientes que la necesiten, sobre la base de los criterios definidos en la declaración de Helsinki. De hecho, aunque no exista un marco regulatorio definido, muchos países europeos, en particular Bélgica, Francia y Alemania, han comenzado algunas experiencias clínicas dentro de las estructuras hospitalarias.
Los médicos de AIMS evalúan, junto con los colegas del EPTC, la elegibilidad de los pacientes para la terapia con bacteriófagos en base a los hallazgos clínicos y microbiológicos. Coordinan el tratamiento con los médicos tratantes de los pacientes, a quienes no sustituyen sino que integran, de manera que los pacientes puedan continuar con sus tratamientos convencionales (en particular la antibioticoterapia), con los cuales los bacteriófagos no interfieren, sino que, en muchos casos, determinan un aumento de la susceptibilidad de la infección al tratamiento farmacológico. Siguen a los pacientes en su recorrido terapéutico asegurándose de que sigan las actuales guías clínicas en el tratamiento de su patología específica.
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