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Según los datos de la European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net), publicados en Lancet Infectious Disease a principios de 2019, el problema de la multirresistencia bacteriana (multidrug resistant, abreviado como MDR) ha aumentado de manera preocupante en los últimos diez años. Solo en 2015, escribe Lancet, en el área europea se detectaron 671.689 infecciones bacterianas multirresistentes – el 63,5% está relacionado con el ámbito sanitario – se estiman 874.541 días de vida cotidiana dedicados a tratar infecciones multirresistentes y, dato alarmante, 33.110 fueron las muertes causadas por la ineficacia de los antibióticos actualmente en uso. El problema de la MDR está particularmente extendido entre los grupos de edad más vulnerables – los niños menores de un año y los ancianos mayores de 65 años – con un triste récord para Italia y Grecia.
A nivel global, la Organización Mundial de la Salud (OMS) prevé que para 2050 serán 50 millones al año las personas que morirán a causa de la multirresistencia bacteriana, considerada ya el mayor desafío del mundo biomédico para las próximas décadas. Una prescripción excesiva e injustificada de antibióticos ha favorecido la capacidad de las bacterias de mutar en función de su propia supervivencia dentro del organismo humano, desarrollando mecanismos de defensa como el quorum sensing: la agregación en colonias densas, extensas, protegidas por un biofilm y, por lo tanto, impenetrables por aquellos principios activos que, a partir de los años cuarenta del siglo pasado, han sido el mejor método disponible para combatir infecciones bacterianas potencialmente letales. Fármacos a base de cefalosporinas, carbapenem, colistina, vancomicina, penicilina muestran hoy cada vez menor eficacia sobre todo en pacientes con enfermedades crónicas importantes, como la fibrosis quística, o en el tratamiento de la sepsis bacteriana, cuyos protocolos terapéuticos prevén administraciones por vía endovenosa de terapias antibióticas a dosis muy altas.
Dada esta situación, la ciencia del mundo occidental – la precisión geográfica es importante – está reevaluando un método descubierto a principios del siglo XX por dos científicos europeos, Félix Hubert d’Herelle (1873 – 1949), nacido en Canadá pero que luego se convirtió en investigador en el Instituto Pasteur de París, y el inglés Frederick Twort (1877 – 1950), ambos médicos especializados en bacteriología. Más allá de la disputa en el ámbito científico sobre la primacía del descubrimiento, hay que reconocerle a d’Herelle el mérito de haber realizado en 1919 el primer ensayo clínico sobre la eficacia y seguridad de la terapia fágica: a cuatro niños afectados por disentería se les administró en una sola dosis una preparación fágica, tras la cual se recuperaron completamente de la enfermedad en 24 horas. Al mismo tiempo, la misma preparación se administró a algunos individuos sanos sin detectar consecuencias negativas, confirmando así también la seguridad del tratamiento. Un pequeño ensayo clínico de significado histórico.
El microorganismo responsable de este resultado se llama bacteriófago, un nombre que combina la palabra bacteria con el término griego -phágos “devorador” y es un virus que vive en la superficie de la bacteria, su fuente de alimento: a través de un proceso denominado lisis, el fago elimina completamente la bacteria a la que está unido. Dada su especificidad, se les da un nombre: Muddy, ZoeJ y BPs son los tres fagos utilizados en un reciente caso clínico publicado en Nature Medicine que ha tenido resonancia internacional. Son solo tres, entre los más de 10 mil cribados por los estudiantes del SEA-PHAGES program en la Universidad de Pittsburgh, pero salvaron la vida a una adolescente británica de quince años enferma de fibrosis quística, afectada por una grave infección por Mycobacterium abscessus, una bacteria de la categoría de Nontuberculous mycobacteria (NTM), para la cual la paciente había sido tratada con antibióticos durante ocho años.
Tras un trasplante pulmonar, la única posibilidad terapéutica aplicable en ese caso, la adolescente sufrió una grave infección postoperatoria provocada tanto por Pseudomonas aeruginosa como, además, por Mycobacterium abscessus. Tras una tomografía por emisión de positrones (PET)-CT, los médicos identificaron, a nivel del esternón, una hinchazón debida a Mycobacterium abscessus que no respondió a la terapia antibiótica sino que, de hecho, se extendió a los brazos y las piernas hasta provocar una lesión cutánea en el esternón.
La situación era por lo tanto desesperada, hasta el punto de que, según informa en una entrevista al New York Times, el propio padre de la chica propuso a los médicos evaluar la posibilidad de intentar la terapia fágica, de la que había oído hablar. Tras la administración por vía endovenosa de los tres fagos, un “cóctel fágico” técnicamente, la infección por Mycobacterium abscessus fue erradicada y la chica está viva y relativamente bien. El caso es muy importante porque la terapia fágica podría ser, también en el mundo occidental, una solución contra la multirresistencia bacteriana, aunque entre grandes obstáculos legislativos.
En los países de la ex Unión Soviética la bacteriofagia está ampliamente difundida. En Tiflis, Georgia, existe el centro de terapia fágica más importante del mundo. “Georgia tiene una experiencia en el uso de la terapia fágica de más de cien años, pero la situación política con Rusia crea enormes problemas en la difusión de este método en el mundo occidental. Nosotros, científicos georgianos del centro de terapia fágica de Tiflis, no podemos participar en congresos internacionales ni publicar nuestras investigaciones y review sobre el tema en revistas científicas internacionales porque el gobierno ruso nos lo prohíbe”, afirma a OggiScienza Zemphira Alavidze, primera directora y ahora asesora del Phage Therapy Center de Tiflis.
La investigadora, hoy octogenaria y con una vida dedicada a la terapia fágica, a pesar de las dificultades que relata, es optimista. “En Occidente la terapia fágica no es legal, sin embargo estoy convencida de que muy pronto será optimizada y puesta a disposición en muchos países y para muchos pacientes con tipos particulares de infecciones que no responden a las terapias antibióticas disponibles y, por lo tanto, sin alternativas terapéuticas”. El centro de Tiflis fue abierto sobre todo para los pacientes provenientes del extranjero, para que pudieran tratarse en un país donde esta terapia es legal. “Hemos salvado muchas vidas humanas” afirma Alavidze “pero si antes podíamos enviar los preparados a Estados Unidos para que los enfermos pudieran continuar la terapia, ahora las leyes estadounidenses nos lo prohíben”.
La reevaluación de la terapia fágica en el mundo occidental ha visto el nacimiento de muchos proyectos y centros en los que se está intentando desarrollar un protocolo terapéutico que cumpla con los criterios exigidos por los organismos reguladores para la comercialización de medicamentos, Food and Drug Administration (FDA) y European Medical Agency (EMA). Los fagos no son medicamentos, sino organismos vivos y, para ser eficaces, deben ser personalizados para cada paciente. En San Diego, California, hace aproximadamente un año, se creó el primer centro de terapia fágica del mundo occidental que se encarga de evaluar la terapia a través de ensayos clínicos.
“Nunca nos han contactado, declara Alavidze, pero si quisieran hacerlo, estamos listos para dialogar con ellos. Estoy segura de que no hay ninguna competencia entre nosotros, porque cada hospital tiene sus propios pacientes con enfermedades específicas, pero si pudiéramos colaborar todos juntos, creo que esto sería realmente un gran logro”.
En el frente del mercado estadounidense, en 1998 se fundó la empresa Intralytix por Alexander Sulakvelidze, investigador de Tblisi que, en 1993, pasó a la Universidad de Maryland. “El objetivo que teníamos era encontrar un compuesto a base de fagos capaz de tratar la disentería. Por eso comenzamos un proceso de solicitud de aprobación ante la FDA de varios compuestos a base de fagos, llevamos a cabo los primeros ensayos clínicos para el tratamiento de heridas en la piel y quemaduras y ahora también está en curso el primer ensayo clínico aprobado por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Crohn en el Mount Sinai Hospital de Nueva York”, dice Sulakvelidze. Según el investigador georgiano, “sería muy útil que cada hospital, normalmente equipado con infraestructuras para identificar la antibioticoterapia más adecuada, pudiera contar con infraestructuras similares para identificar también la terapia fágica”.
En espera de que esto pueda suceder, al centro de Tiflis llegan pacientes de todas partes del mundo: América, Australia, Kenia y Sudáfrica, pero también países europeos como Alemania, Polonia, Suiza, Bélgica, Reino Unido, Países Bajos. “Son todos pacientes crónicos que, a veces durante décadas, siempre se han tratado con antibióticos que les han provocado grandes efectos secundarios, como la destrucción de la flora bacteriana y situaciones de inmunodepresión”, cuenta aún Zemphira Alavidze. “Es realmente difícil intentar tratar a estos pacientes en el plazo de 2-3 semanas, pero una vez encontrado el cóctel fágico específico se ven mejoras de inmediato. Después de años y años de tratamiento antibiótico es muy difícil tratar situaciones crónicas y es necesario continuar la terapia fágica durante varios meses”.
La terapia fágica ha seguido desarrollándose en los países de la ex Unión Soviética, en India y Bangladesh porque es poco costosa. En India se han tratado epidemias de disentería simplemente poniendo fagos en los pozos y dando de beber a las personas de las aldeas agua que había sido purificada gracias a los fagos. “El interés se está desplazando a Europa y América” afirma Criscuolo “porque hasta hoy hemos usado muchísimos antibióticos. Así que parece paradójico pero nosotros, donde tenemos medicinas, también tenemos todos los problemas relacionados con el uso que hacemos de ellas. De hecho, en Rusia, Georgia y en los países pobres no tienen nuestros problemas respecto a las multirresistencias porque no tienen el uso desmedido de antibióticos que tenemos en el mundo occidental”.
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